魯索利替尼是一種選擇性激酶抑制劑
更新時(shí)間：2022-03-23 點(diǎn)擊次數(shù)：1106次
魯索利替尼是一種選擇性激酶抑制劑，抑制Janus相關(guān)激酶JAK1和JAK2，通過(guò)阻斷JAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子通路而發(fā)揮作用。
JAK-STAT信號(hào)通路在許多與細(xì)胞增生、生長(zhǎng)和造血有關(guān)的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。MF與JAK1/JAK2信號(hào)特異基因表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致JAK-STAT信號(hào)通路整體持續(xù)的紊亂有關(guān)。
雖然半數(shù)以上的MF患者存在JAK2V617F基因突變，但是研究表明JAK-STAT調(diào)節(jié)異常是MF發(fā)病的主要原因，無(wú)論是否有JAK2V617F突變。因此，JAK1和JAK2成為研發(fā)MF治療藥物的靶點(diǎn)。
在體外，魯索利替尼的濃度在低于1nmol·L時(shí)即可對(duì)JAK2產(chǎn)生抑制作用，且其對(duì)JAK2的選擇性是對(duì)其他激酶的500倍。
本品抑制JAK2V617F突變型FDCP和BaF/3細(xì)胞增生的IC50為100～130nmol·L，但對(duì)活化突變型BCR/ABL和c-Kit細(xì)胞的增生無(wú)抑制作用。
本品對(duì)細(xì)胞增生的抑制作用與降低BaF/3細(xì)胞模型中的JAK2和STAT5磷酸化水平有良好的相關(guān)性，表明此抑制作用由阻斷JAKSTAT通路而介導(dǎo)。
魯索利替尼的藥物效應(yīng)可通過(guò)檢測(cè)STAT磷酸化的抑制來(lái)反映。健康受試者接受魯索利替尼的全血樣本在體外經(jīng)細(xì)胞因子刺激后，STAT3磷酸化抑制呈時(shí)間劑量依賴性。
在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，MF患者給藥2h后全血樣本檢測(cè)結(jié)果表明，STAT3磷酸化抑制呈明顯的劑量依賴性。MF患者和健康受試者接受魯索利替尼25mg，bid，治療28d后，STAT3磷酸化抑制水平相當(dāng)。
此外，魯索利替尼治療降低了MF患者循環(huán)中促炎細(xì)胞因子的水平，與改善癥狀相關(guān)。無(wú)論JAK2V617F是否有突變，魯索利替尼對(duì)促炎細(xì)胞因子均有抑制作用。
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